Cent Eur J Public Health 2013, 21(4):213-219 | DOI: 10.21101/cejph.a3886

Naturally Occurring Substances and Their Role in Chemo-protective Effects

Miroslava Bilecová-Rabajdová1, Anna Birková1, Peter Urban1, Kristína Gregová2, Eva Ďurovcová3, Mária Mareková1
1 Department of Medical and Clinical Biochemistry and LABMED a.s., Faculty of Medicine, Pavol Jozef Šafárik University, Košice, Slovakia
2 Department of Histology and Embryology, Faculty of Medicine, Pavol Jozef Šafárik University, Košice, Slovakia
3 Laboratory diagnostic LABMED, Košice, Slovakia

Cancer chemoprevention is defined as the use of natural, synthetic or biological chemical agents to reverse, suppress or prevent carcinogenic progression of invasive cancer. Carcinogenesis is a complex multi-step process; therefore, it is necessary to attack cell proliferation, stimulate apoptosis and inhibit angiogenesis. There have been more than 60 randomised trials using chemopreventive potential agents. The success of several recent clinical trials in preventing cancer in high-risk populations suggests that chemoprevention is a rational and appealing strategy. In this review, we describe the conceptual basis for the chemoprevention of cancer, proven concepts of efficiency and current trends in the use of chemopreventive agents according to place and mechanism of action. We classify chemopreventive substances into seven groups based on their chemical structure and their effects, namely, deltanoids (paracalcitriol), retinoids (13-cis retinoic acid), non-steroidal anti-rheumatics (Deguelin), antiestrogens (genistein), polyphenols (curcumin), sulphur containing compounds (sulforaphane) and terpenes (lycopene). Chemoprevention is one of several promising strategies for reducing the incidence of malignant tumours or helping to prolong the time before recurrence.

Klíčová slova: chemoprevention, cancer, malignant transformation, inhibitors of metastasis

Vloženo: 5. březen 2013; Revidováno: 15. červenec 2013; Přijato: 15. červenec 2013; Zveřejněno: 1. prosinec 2013  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Bilecová-Rabajdová M, Birková A, Urban P, Gregová K, Ďurovcová E, Mareková M. Naturally Occurring Substances and Their Role in Chemo-protective Effects. Cent Eur J Public Health. 2013;21(4):213-219. doi: 10.21101/cejph.a3886. PubMed PMID: 24592727.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Usera AR, Dolan PM, Kensler TW, Posner GH. Antiproliferative, lowcalcemic, fluorinated sulfone analogs of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3: chemical synthesis and biological evaluation. Bioorg Med Chem. 2007 Aug 15;15(16):5509-18. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Usera AR, Dolan P, Kensler TW, Posner GH. Novel alkyl side chain sulfone 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 analogs: a comparison of in vitro antiproliferative activities and in vivo calcemic activities. Bioorg Med Chem. 2009 Aug 1;17(15):5627-31. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Gandini S, Francesco FP, Johanson H, Bonanni B, TestoriA. Why vitamin D for cancer patients? Ecancermedicalscience. 2009;3:160. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Heaney RP, Holick MF. Why the IOM recommendations for vitamin D are deficient. J Bone Miner Res. 2011 Mar;26(3):455-7. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Reid IR,AvenellA. Evidence-based policy on dietary calcium and vitamin D. J Bone Miner Res. 2011 Mar;26(3):452-4. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Roth DE. Vitamin D supplementation during pregnancy: safety considerations in the design and interpretation of clinical trials. J Perinatol. 2011 Jul;31(7):449-59. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Manson JE, Mayne ST, Clinton SK. Vitamin D and prevention of cancer - ready for prime time? N Engl J Med. 2011 Apr 14;364(15):1385-7. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Chesney RW. The five paradoxes of vitamin D and the importance of sunscreen protection. Clin Pediatr (Phila). 2012 Sep;51(9):819-27. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Connolly RM, Nguyen NK, Sukumar S. Molecular pathways: current role and future directions of the retinoic acid pathway in cancer prevention and treatment. Clin Cancer Res. 2013 Apr 1;19(7):1651-9. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Tatebe H, Shimizu M, Shirakami Y, Sakai H, Yasuda Y, Tsurumi H, et al. Acyclic retinoid synergises with valproic acid to inhibit growth in human hepatocellular carcinoma cells. Cancer Lett. 2009 Nov 28;285(2):210-7. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Okuno M, Kojima S, Matsushima-Nishiwaki R, Tsurumi H, Muto Y, Friedman SL, et al. Retinoids in cancer chemoprevention. Curr Cancer Drug Targets. 2004 May;4(3):285-98. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Hansen LA, Sigman CC,Andreola F, Ross SA, Kelloff GJ, De Luca LM. Retinoids in chemoprevention and differentiation therapy. Carcinogenesis. 2000 Jul;21(7):1271-9. Přejít k původnímu zdroji...
    13. Bao GC, Wang JG, Jong A. Increased p21 expression and complex formation with cyclin E/CDK2 in retinoid-induced pre-B lymphoma cell apoptosis. FEBS Lett. 2006 Jun 26;580(15):3687-93. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Guidoboni M, Zancai P, Cariati R, Rizzo S, Dal Col J, Pavan A, et al. Retinoic acid inhibits the proliferative response induced by CD40 activation and interleukin-4 in mantle cell lymphoma. Cancer Res. 2005 Jan 15;65(2):587-95. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Bettoli V, Zauli S, Virgili A. Retinoids in the chemoprevention of nonmelanoma skin cancers: why, when and how. J Dermatolog Treat. 2013 Jun;24(3):235-7. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Lee JA, Bae JW, Woo SU, Kim H, Kim CH. Correlation between COX2 expression and hormone receptors in invasive ductal breast cancer. J Korean Surg Soc. 2010 Mar;78(3):140-8. Přejít k původnímu zdroji...
    17. Kaneshiro T, Okumura M, Maalouf S, Uflacker A, Maruyama T, Kawamori T. Inhibition of prostaglandin E2 signaling through the EP1 receptor does not affect prostacyclin production in human endothelial cells. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2009 Nov;90(1-2):31-6. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Kundu JK, Hwang DM, Lee JC, Chang EJ, ShinYK, Fujii H, et al. Inhibitory effects of oligonol on phorbol ester-induced tumor promotion and COX-2 expression in mouse skin: NF-kappaB and C/EBP as potential targets. Cancer Lett. 2009 Jan 8;273(1):86-97. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Srivastava JK, Pandey M, Gupta S. Chamomile, a novel and selective COX-2 inhibitor with anti-inflammatory activity. Life Sci. 2009 Nov 4;85(19-20):663-9. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Huls G, Koornstra JJ, Kleibeuker JH. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and molecular carcinogenesis of colorectal carcinomas. Lancet. 2003 Jul 19;362(9379):230-2. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Davies G, Martin LA, Sacks N, Dowsett M. Cyclooxygenase-2 (COX2), aromatase and breast cancer: a possible role for COX-2 inhibitors in breast cancer chemoprevention. Ann Oncol. 2002 May;13(5):669-78. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Sugantha Priya E, Selvakumar K, Bavithra S, Elumalai P, Arunkumar R, Raja Singh P, et al. Anti-cancer activity of quercetin in neuroblastoma: an in vitro approach. Neurol Sci. In press.
    23. Boghossian S, HawashA. Chemoprevention in colorectal cancer - where we stand and what we have learned from twenty year's experience. Surgeon. 2012 Feb;10(1):43-52. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Gail MH. The estimation and use of absolute risk for weighing the risks and benefits of selective estrogen receptor modulators for preventing breast cancer. Ann N Y Acad Sci. 2001 Dec;949:286-91. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Medina D, Kittrell FS, Hill J, Shepard A, Thordarson G, Brown P. Tamoxifen inhibition of estrogen receptor-alpha-negative mouse mammary tumorigenesis. Cancer Res. 2005 Apr 15;65(8):3493-6. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Vermeulen K, Van Bockstaele DR, Berneman ZN. The cell cycle: a review of regulation, deregulation and therapeutic targets in cancer. Cell Prolif. 2003 Jun;36(3):131-49. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Lønning PE.Aromatase inhibitors in breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2004 Jun;11(2):179-89. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Stevenson S, Thornton J. Effect of estrogens on skin aging and the potential role of SERMs. Clin Interv Aging. 2007;2(3):283-97. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Elkak AE, Mokbel K. Pure antiestrogens and breast cancer. Curr Med Res Opin. 2001;17(4):282-9. Přejít k původnímu zdroji...
    30. Geisler J, Detre S, Berntsen H, Ottestad L, Lindtjørn B, Dowsett M, et al. Influence of neoadjuvant anastrozole (Arimidex) on intratumoral estrogen levels and proliferation markers in patients with locally advanced breast cancer. Clin Cancer Res. 2001 May;7(5):1230-6.
    31. Miller WR, Bartlett J, Brodie AMH, Brueggemeier RW, di Salle E, Lønning PE, et al. Aromatase inhibitors: are there differences between steroidal and nonsteroidal aromatase inhibitors and do they matter? Oncologist. 2008 Aug;13(8):829-37. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    32. Geisler J, Helle H, Ekse D, Duong NK, Evans DB, Nordbø Y, et al. Letrozole is superior to anastrozole in suppressing breast cancer tissue and plasma estrogen levels. Clin Cancer Res. 2008 Oct 1;14(19):6330-5. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. MackayA, UrruticoecheaA, Dixon JM, Dexter T, Fenwick K,Ashworth A, et al. Molecular response to aromatase inhibitor treatment in primary breast cancer. Breast Cancer Res. 2007;9(3):R37. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    34. Bulun SE, Lin Z, Imir G,Amin S, Demura M,Yilmaz B, et al. Regulation of aromatase expression in estrogen-responsive breast and uterine disease: from bench to treatment. Pharmacol Rev. 2005 Sep;57(3):359-83. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    35. Sun SY, Hail N Jr, Lotan R. Apoptosis as a novel target for cancer chemoprevention. J Natl Cancer Inst. 2004 May 5;96(9):662-72. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    36. KhanAQ, Khan R, Rehman MU, LateefA,Tahir M,Ali F, et al. Soy isoflavones (daidzein & genistein) inhibit 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA)-induced cutaneous inflammation via modulation of COX-2 and NF-κB in Swiss albino mice. Toxicology. 2012 Dec 16;302(2-3):266-74. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    37. Liu MM, HuangY, Wang J. Developing phytoestrogens for breast cancer prevention. Anticancer Agents Med Chem. 2012 Dec;12(10):1306-13. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. ConstantinouAI, White BE, Tonetti D, Yang Y, Liang W, Li W, et al. The soy isoflavone daidzein improves the capacity of tamoxifen to prevent mammary tumours. Eur J Cancer. 2005 Mar;41(4):647-54. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    39. Shen MM, Abate-Shen C. Molecular genetics of prostate cancer: new prospects for old challenges. Genes Dev. 2010 Sep 15;24(18):1967-2000. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    40. Schmitz-Dräger BJ, Lümmen G, Bismarck E, Fischer C. Prevention strategies for prostate cancer. Minerva Urol Nefrol. 2012 Dec;64(4):225-31. Přejít na PubMed...
    41. Lee JH, Khor TO, Shu L, Su ZY, Fuentes F, Kong AN. Dietary phytochemicals and cancer prevention: Nrf2 signaling, epigenetics, and cell death mechanisms in blocking cancer initiation and progression. Pharmacol Ther. 2013 Feb;137(2):153-71. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    42. Miller PE, Snyder DC. Phytochemicals and cancer risk: a review of the epidemiological evidence. Nutr Clin Pract. 2012 Oct;27(5):599-612. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    43. Davalli P, Rizzi F, Caporali A, Pellacani D, Davoli S, Bettuzzi S, et al. Anticancer activity of green tea polyphenols in prostate gland. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:984219. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    44. Paluszczak J, Krajka-Kuźniak V, Baer-Dubowska W. The effect of dietary polyphenols on the epigenetic regulation of gene expression in MCF7 breast cancer cells. Toxicol Lett. 2010 Feb 1;192(2):119-25. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    45. Vadhanam MV, Ravoori S,Aqil F, Gupta RC. Chemoprevention of mammary carcinogenesis by sustained systemic delivery of ellagic acid. Eur J Cancer Prev. 2011 Nov;20(6):484-91. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    46. Umesalma S, Sudhandiran G. Ellagic acid prevents rat colon carcinogenesis induced by 1, 2 dimethyl hydrazine through inhibition of AKT-phosphoinositide-3 kinase pathway. Eur J Pharmacol. 2011 Jun 25;660(2-3):249-58. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    47. D'Archivio M, Filesi C, Di Benedetto R, Gargiulo R, Giovannini C, Masella R. Polyphenols, dietary sources and bioavailability. Ann Ist Super Sanita. 2007;43(4):348-61. Přejít na PubMed...
    48. Dai J, Mumper RJ. Plant phenolics: extraction, analysis and their antioxidant and anticancer properties. Molecules. 2010 Oct;15(10):7313-52. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    49. Shehzad A, Lee YS. Molecular mechanisms of curcumin action: signal transduction. Biofactors. 2013 Jan-Feb;39(1):27-36. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    50. Alexandrow MG, Song LJ, Altiok S, Gray J, Haura EB, Kumar NB. Curcumin: a novel Stat3 pathway inhibitor for chemoprevention of lung cancer. Eur J Cancer Prev. 2012 Sep;21(5):407-12. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    51. Plummer SM, Hill KA, Festing MF, Steward WP, Gescher AJ, Sharma RA. Clinical development of leukocyte cyclooxygenase 2 activity as a systemic biomarker for cancer chemopreventive agents. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001 Dec;10(12):1295-9.
    52. Teiten MH, Gaascht F, Eifes S, Dicato M, Diederich M. Chemopreventive potential of curcumin in prostate cancer. Genes Nutr. 2010 Mar;5(1):6174. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    53. Han BS, Park CB, Takasuka N, Naito A, Sekine K, Nomura E, et al. A ferulic acid derivative, ethyl 3-(4'-geranyloxy-3-methoxyphenyl)2-propenoate, as a new candidate chemopreventive agent for colon carcinogenesis in the rat. Jpn J Cancer Res. 2001 Apr;92(4):404-9. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    54. van der Logt EM, Roelofs HM, Nagengast FM, Peters WH. Induction of rat hepatic and intestinal UDP-glucuronosyltransferases by naturally occurring dietary anticarcinogens. Carcinogenesis. 2003 Oct;24(10):1651-6. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    55. Serafim TL, Carvalho FS, Marques MP, Calheiros R, Silva T, Garrido J, et al. Lipophilic caffeic and ferulic acid derivatives presenting cytotoxicity against human breast cancer cells. Chem Res Toxicol. 2011 May 16;24(5):763-74. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    56. Balakrishnan S, Manoharan S,Alias LM, Nirmal MR. Effect of curcumin and ferulic acid on modulation of expression pattern of p53 and bcl-2 proteins in 7,12-dimethylbenz[a]anthracene-induced hamster buccal pouch carcinogenesis. Indian J Biochem Biophys. 2010 Feb;47(1):7-12.
    57. Bergman M, Levin GS, Bessler H, Djaldetti M, Salman H. Resveratrol affects the cross talk between immune and colon cancer cells. Biomed Pharmacother. 2013 Feb;67(1):43-7. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    58. Wang H, Zhang H, Tang L, Chen H, Wu C, Zhao M, et al. Resveratrol inhibits TGF-β1-induced epithelial-to-mesenchymal transition and suppresses lung cancer invasion and metastasis. Toxicology. 2013 Jan 7;303:139-46. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    59. Maccario C, Savio M, Ferraro D, Bianchi L, Pizzala R, Pretali L, et al. The resveratrol analog 4,4'-dihydroxy-trans-stilbene suppresses transformation in normal mouse fibroblasts and inhibits proliferation and invasion of human breast cancer cells. Carcinogenesis. 2012 Nov;33(11):2172-80. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    60. Klink JC, Tewari AK, Masko EM, Antonelli J, Febbo PG, Cohen P, et al. Resveratrol worsens survival in SCID mice with prostate cancer xenografts in a cell-line specific manner, through paradoxical effects on oncogenic pathways. Prostate. 2013 May;73(7):754-62. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    61. Fang Y, DeMarco VG, Nicholl MB. Resveratrol enhances radiation sensitivity in prostate cancer by inhibiting cell proliferation and promoting cell senescence and apoptosis. Cancer Sci. 2012 Jun;103(6):1090-8. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    62. Mao JT, Nie WX, Tsu IH, Jin YS, Rao JY, Lu QY, et al. White tea extract induces apoptosis in non-small cell lung cancer cells: the role of peroxisome proliferator-activated receptor-{gamma} and 15-lipoxygenases. Cancer Prev Res (Phila). 2010 Sep;3(9):1132-40. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    63. Saha A, Kuzuhara T, Echigo N, Suganuma M, Fujiki H. New role of (-)-epicatechin in enhancing the induction of growth inhibition and apoptosis in human lung cancer cells by curcumin. Cancer Prev Res (Phila). 2010 Aug;3(8):953-62. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    64. Milligan SA, Burke P, Coleman DT, Bigelow RL, Steffan JJ, Carroll JL, et al. The green tea polyphenol EGCG potentiates the antiproliferative activity of c-Met and epidermal growth factor receptor inhibitors in nonsmall cell lung cancer cells. Clin Cancer Res. 2009Aug 1;15(15):4885-94. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    65. Inaba H, Nagaoka Y, Kushima Y, Kumagai A, Matsumoto Y, Sakaguchi M, et al. Comparative examination of anti-proliferative activities of (-)-epigallocatechin gallate and (-)-epigallocatechin against HCT116 colorectal carcinoma cells. Biol Pharm Bull. 2008 Jan;31(1):79-84. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    66. Singh SV, Singh K. Cancer chemoprevention with dietary isothiocyanates mature for clinical translational research. Carcinogenesis. 2012 Oct;33(10):1833-42. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    67. Traka MH, Spinks CA, Doleman JF, Melchini A, Ball RY, Mills RD, et al. The dietary isothiocyanate sulforaphane modulates gene expression and alternative gene splicing in a PTEN null preclinical murine model of prostate cancer. Mol Cancer. 2010 Jul 13;9:189. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    68. Singh SV, Kim SH, Sehrawat A, Arlotti JA, Hahm ER, Sakao K, et al. Biomarkers of phenethyl isothiocyanate-mediated mammary cancer chemoprevention in a clinically relevant mouse model. J Natl Cancer Inst. 2012 Aug 22;104(16):1228-39. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    69. Lii CK, Tsai CW, Wu CC. Garlic allyl sulfides display differential modulation of rat cytochrome P450 2B1 and the placental form glutathione S-transferase in various organs. J Agric Food Chem. 2006 Jul 12;54(14):5191-6. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    70. Chun HS, Kim HJ, Choi EH. Modulation of cytochrome P4501-mediated bioactivation of benzo[a]pyrene by volatile allyl sulfides in human hepatoma cells. Biosci Biotechnol Biochem. 2001 Oct;65(10):2205-12. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    71. Aydemir G, Kasiri Y, Birta E, Béke G, Garcia AL, Bartók EM, et al. Lycopene-derived bioactive retinoic acid receptors/retinoid-X receptorsactivating metabolites may be relevant for lycopene's anti-cancer potential. Mol Nutr Food Res. 2013 May;57(5):739-47. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    72. Takahashi S, Sato S, Shirai T. Chemoprevention of prostate cancer. Nihon Rinsho. 2011 Jun;69 Suppl 5:56-60. (In Japanese.)
    73. Parija T, Das BR. Involvement of YY1 and its correlation with c-myc in NDEA induced hepatocarcinogenesis, its prevention by d-limonene. Mol Biol Rep. 2003Mar;30(1):41-6. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    74. Jia SS, Xi GP, Zhang M, Chen YB, Lei B, Dong XS, et al. Induction of apoptosis by D-limonene is mediated by inactivation of Akt in LS174T human colon cancer cells. Oncol Rep. 2013 Jan;29(1):349-54. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah